谷氨酸脫羧酶(GAD)是催化谷氨酸轉化為伽馬氨基丁酸(GABA)的主要酶。GAD主要有兩種類型：GAD 65和GAD 67。GAD 65存在于神經末梢，而GAD 67遍布神經細胞。靶向GAD酶的抗體阻斷了谷氨酸向GABA的轉化，因此降低了GABA水平。GABA是一種抑制性神經遞質，低水平的GABA會導致癲癇發作。

GAD抗體除了與自身免疫性疾病如1型糖尿病相關外，也與幾種神經系統綜合征相關，包括僵人綜合征、小腦共濟失調、癲癇、邊緣性腦炎、視性眼陣攣肌陣攣綜合征和Miller-Fischer綜合征[3]。GAD抗體經常與其他抗體如抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗壁細胞抗體同時存在[4-5]。然而，GAD 65和P/Q-VGCC抗體同時存在是非常罕見的。據我們所知，這是第一例報道的GAD 65和P/Q-VGCC抗體雙陽的自身免疫性癲癇。

VGCC抗體陽性常出現在Lambert Eaton肌無力綜合征(LEMS)和肺癌中。最近在許多其他腫瘤和神經系統疾病中也發現了VGCC抗體陽性。Zalewski等人報道了VGCC抗體在各種神經系統診斷的患者中呈陽性，如自身免疫性腦病、退行性癡呆、無脫髓鞘或卒中的小腦共濟失調、多發性硬化、帕金森病和肌wei縮性側索硬化癥。在納入研究的236例VGCC抗體陽性患者中，24例同時存在VGCC (P/Q或N型或兩者兼有)和GAD 65抗體。236例患者中有10例發生癲癇，其中2例為自身免疫性癲癇。研究觀察到，10例癲癇患者中有7例都呈現P/Q-VGCC抗體低水平陽性(0.03 - 0.09 nmol/L)，3例中等水平陽性(0.1 - 0.99 nmol/L)，無一例為高水平陽性[6]。

神經系統疾病患者的GAD 65抗體水平通常比糖尿病患者高100 - 1000倍[7]。抗體水平≤0.02 nmol/L為陰性。80%的1型糖尿病患者抗體水平輕度升高(0.03 - 19.9 nmol/L)。當GAD 65抗體水平超過20 nmol/L且患者出現神經系統癥狀時，應高度懷疑自身免疫性病因，包括小腦共濟失調、伴或不伴腦炎的癲癇發作、僵人現象和腦干受累(眼球震顫、眼肌麻痹、吞咽困難和眩暈)[10]。

GAD 65抗體與免疫介導的顳葉癲癇(TLE)的關聯已經在文獻中確立。Errichello等人報道了4例GAD 65陽性的TLE病例，M. Falip報道了5例，Malter等人觀察了13例相同情況的治療結果[11-13]。我們的案例驗證了目前關于GAD抗體和顳葉癲癇的關聯的證據。這也提出了一個關于P/Q-VGCC抗體在自身免疫性顳葉癲癇中的可能作用的問題。

自身免疫性癲癇的治療引起了許多爭議。根據一些文獻，糖皮質激素沖擊治療無響應被認為是GAD抗體陽性腦炎的一個主要特征[14]。相反，一組13名GAD抗體陽性的TLE患者比較了以下治療方法：糖皮質激素、血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白、那他珠單抗和癲癇手術。所有患者均接受抗癲癇藥物治療。糖皮質激素組的治療結果*佳，45%的研究患者發作頻率降低了50%以上[12]。我們的病例顯示，糖皮質激素沖擊并口服可以顯著改善患者病情，進一步支持糖皮質激素在GAD抗體自身免疫性癲癇中的可能益處。

調研P/Q-VGCC抗體陽性癲癇的治療方案時，我們發現兩例文獻報道的病例。第一例GABA B和VGCC雙抗體陽性，臨床表現為自身免疫性邊緣癲癇。患者接受了多種抗癲癇藥物，IV糖皮質激素，IVIG，血漿置換和利妥昔單抗治療。在3個月的隨訪期間癲癇發作頻率下降，作者認為利妥昔單抗是自身免疫性邊緣性癲癇的一種安全有效的的治療選擇[15]。第二例是自身免疫性腦病合并難治性癲癇患者，電壓門控鉀通道復合物(VGKCc)和P/Q VGCC抗體雙陽性。在接受IVMP和IVIG治療后的1個月隨訪中，病情有明顯改善[16]。

在我們的病例中，只有排除其他原因后，才考慮免疫介導癲癇的可能性。雖然抗神經抗體呈弱陽性，但不應排除其臨床意義。血清中P/Q-VGCC抗體水平是在間隔3個月的3次單獨的門診就診時測定的，始終為弱陽性結果（分別為0.05 nmol/L，0.05 nmol/L，0.06 nmol/L）。我們患者的GAD 65抗體水平高于1型糖尿病患者的預期水平。另一方面，與Zalewski等人報道的大多數癲癇發作病例相似，P/Q-VGCC抗體水平略有升高[6]。

我們報告了一例無惡性腫瘤，GAD 65和P/Q-VGCC抗體雙陽性的自身免疫性癲癇患者。本報告強調GAD 65抗體在自身免疫性癲癇發病機制中的作用。這也提出了一個問題，即P/Q-VGCC抗體在該疾病發病機制中的可能起的作用。雙自身抗體陽性是否改變自身免疫性癲癇的發病機制和治療反應，很難從單個病例確定。鑒于VGCC抗體與其他已知的自身免疫性癲癇相關的抗體的一致性增加，我們建議在疑似自身免疫性癲癇病例中進一步篩查該抗體。

參考文獻：AlKhaja, Mohamed, et al. "Conjoint glutamic acid decarboxylase 65 and P/Q voltage gated calcium channel antibodies in autoimmune epilepsy: A case report." Epilepsy & Behavior Case Reports 9 (2018): 26-28.