鋅轉運蛋白8自身抗體在1型糖尿病鑒別和特征識別中的作用

更新時間：2022-05-23

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針對胰島素、谷氨酸脫羧酶（GAD）、蛋白酪氨酸磷酸酶（IA-2）和鋅轉運蛋白8（ZnT8）等的抗胰島相關自身抗體是診斷、預測和鑒別1型糖尿病臨床表型的重要生物學標志物。其中谷氨酸脫羧酶自身抗體（GADA）檢測是診斷自身免疫性糖尿病常用的方法。先前的研究報道，鋅轉運蛋白8自身抗體（ZnT8A）與1型糖尿病的急性起病和兒童期發病患者相關，因此被認為是自身免疫介導的β細胞破壞的一個更特異的標志物。

ZnT8A是新近被廣泛研究的一種T1DM自身免疫的胰島自身抗體靶標，可在66%–80%的白種人患者中檢測到，并且在大約26%的先前被歸類為自身抗體陰性的T1DM患者中被檢測到。在年輕的TIDM患者中，ZnT8A可能與急性疾病發作和酮癥酸中毒有關。檢測ZnT8A有助于排除年青的成年發病型糖尿病（MODY），在具有顯著內源性胰島素分泌的個體中檢出額外18%的可能T1DM（與單獨的GADA和蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗體(IA-2A)相比）。

橋式酶聯免疫吸附試驗方法（RSR Limited獨jia）在胰島自身抗體標準化項目或糖尿病抗體標準化項目中獲得了較高的靈敏度和特異性，本研究旨在探討ZnT8A在日本人群自身免疫介導的1型糖尿病的鑒定和特征識別中的意義。

檢測方法：

應用橋式酶聯免疫吸附試驗（RSR Ltd.，Cardiff，UK）檢測ZnT8A，GADA和IA-2A。

檢測樣本：

來自日本7家醫院的日本裔受試者，具體疾病分型和入組人數如下：

結果

日本人群中ZnT8A臨界值的建立

表1總結了288名健康對照組的ZnT8A結果，并與制造商(RSR Ltd.，n = 297)的結果進行了比較。288例健康對照組ZnT8A的平均水平為3.8±2.3 U/mL，中位水平為3.7 U/mL(范圍，0.0 - 28.0 U/mL)。雖然平均和中位水平高于RSR正常對照組，但由于SD值較小(2.3 U/mL)，故平均+ 3SD (10.7 U/mL)和第99百分位(9.6 U/mL)低于RSR對照組。因此，我們將日本人群的臨界值設置為10.0 U/mL。根據該標準，288名健康對照組中有3名(1.0%)ZnT8A濃度為11.3、13.4和28.0 U/mL，且這些參與者均未發現GADA或IA-2A陽性。

ZnT8A陽性檢出率和水平分布

本研究顯示，ZnT8A在急性起病1型糖尿病患者中的檢出率明顯高于緩慢進展或暴發性1型糖尿病患者（P<0.05）。

圖1 1型糖尿病患者（急性起病、暴發性、緩慢進展）、2型糖尿病患者和健康對照組中的 ZnT8A濃度

Kawasaki等人此前報道，使用放射配體結合法檢測暴發性1型糖尿病患者中ZnT8A的陽性檢出率，結果為0。雖然本研究中能夠檢測到2例ZnT8A陽性的暴發性1型糖尿病患者，但這2例患者的ZnT8A水平分別為11.7和14.0 U/mL，低于廠商臨界值，這表明暴發性1型糖尿病患者對ZnT8分子基本沒有體液自身反應。這些結果與之前的研究一致，ZnT8A反映了自身免疫介導的β細胞破壞。而暴發性1型糖尿病的主要病因是病毒感染β細胞后的先天免疫，非自身免疫機制。

ZnT8A與1型糖尿病病程的關系

文章研究了急性起病和緩慢進展1型糖尿病患者的ZnT8A陽性檢出率與糖尿病病程之間的關系（圖3）。結果發現，隨著糖尿病持續時間的延長，三組患者ZnT8A的陽性檢出率均有所下降（37.7、28.6和15.3%；P<0.001；圖3a）。同時觀察到ZnT8A水平與病程呈顯著負相關（r= -0.350，P<0.001；圖3b）。

圖3 ZnT8A陽性或水平與急性起病和緩慢進展1型糖尿病患者糖尿病病程的相關性

ZnT8A、GADA和IA-2A的聯合分析

文章進一步分析了118例病程在5年內的1型糖尿病患者（急性起病和緩慢進展）的采樣年齡與GADA和/或ZnT8A陽性檢出率之間的關系。

發現ZnT8A在≤10歲患者中的陽性檢出率(52.9%)明顯高于其他年齡組（P<0.05）。此外，與年齡≥11歲的患者(3.6%，3/84)相比，額外檢測GADA增加了≤10歲患者(11.7%，4/34)的診斷靈敏度（表4）。因此推薦年齡≤10歲患者進行GADA和ZnT8A聯合檢測。

此外，通過多變量logistic回歸分析評估了ZnT8A的存在與臨床及免疫學參數的關系。在此過程中，根據受試者工作特征曲線，研究者發現采樣年齡的最佳截止點為11歲（靈敏度46.3%，特異性77.9%）。ZnT8A的存在與性別、持續時間和GADA的存在無相關性。然而，ZnT8A陽性與更小的發病年齡(OR=2.64, 95%CI 1.00-6.97, P = 0.049)和IA-2A的存在(OR=2.97, 95%CI 1.24-7.12, P = 0.015)相關（表5）。

表4 發病時間≤5年的急性起病和緩慢進展1型糖尿病患者的GADA和ZnT8A的存在與年齡的關系

表5 Logistic回歸分析發病時間≤5年的急性起病和緩慢進展的1型糖尿病患者臨床和免疫學參數與ZnT8A陽性的相關性

本研究中展示了以下關鍵因素的證據：

24.7%的1型糖尿病患者和5.2%的2型糖尿病患者的ZnT8A陽性（自建臨界值，10 U/mL）。
急性起病1型糖尿病患者和≤10歲的患者ZnT8A的陽性檢出率較高。
在ZnT8A陽性患者中，ZnT8A水平與病程呈顯著負相關。
ZnT8A陽性與采樣時的年齡和IA-2A陽性相關。

參考文獻：

Kawasaki E, Oikawa Y, Okada A, Kanatsuna N, Kawamura T, Kikuchi T, Terasaki J, Miura J, Ito Y, Hanafusa T. Zinc transporter 8 autoantibodies complement glutamic acid decarboxylase and insulinoma-associated antigen-2 autoantibodies in the identification and characterization of Japanese type 1 diabetes. J Diabetes Investig. 2020 Sep;11(5):1181-1187.
Grace SL, Cooper A, Jones AG, McDonald TJ. Zinc transporter 8 autoantibody testing requires age-related cut-offs. BMJ Open Diabetes Res Care. 2021 Aug;9(1):e002296.

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